Die Führung der Regierungsgeschäfte überließ er weitgehend seinem Minister Gaspar de Guzmán, Graf von Olivares. Durch Kriege mit Portugal, den Niederlanden und Frankreich sowie durch die Unterstützung der Habsburger im Dreißigjährigen Krieg beschleunigte sich unter Philipp der politische und wirtschaftliche Niedergang Spaniens. 1640 verlor Philipp Portugal, von 1640 bis 1653 hatte er sich mit einem Aufstand in Katalonien und 1647 mit einer Rebellion in Neapel auseinander zu setzen. Im Westfälischen Frieden von 1648 musste Spanien die Unabhängigkeit der Vereinigten Provinzen der Niederlande (der sieben nördlichen Provinzen) anerkennen und im Pyrenäenfrieden von 1659 das Roussillon und Teile der Spanischen Niederlande an Frankreich abtreten. Als Kunstmäzen förderte Philipp die Arbeit des Malers Velázquez, des Dramatikers Lope de Vega und des Dichters Pedro Calderón de la Barca.